Bei einer CAR-T-Zell-Therapie handelt es sich um eine Krebsimmuntherapie, bei der aus dem Blut vom Patienten gewonnene T-Zellen so gentechnologisch verändert werden, dass sie zurückinfundiert spezifisch Krebszellen angreifen und eine langanhaltende Immunreaktion gegen den Krebs bewirken. Die T-Zellen werden im Labor dazu gebracht, dass sie auf ihrer Oberfläche chimäre Antigenrezeptoren bilden, die gegen krebsgenspezifische Oberflächenproteine (siehe Abbildung) gerichtet sind. Durch Erkennen bestimmter Oberflächenantigene können CAR-T-Zellen dann Krebszellen durch ihre zytotoxische Aktivität spezifisch zerstören.
CAR-T-Zell-Therapie bei CLL
Zwar wurde durch den Einsatz neuer gezielter Therapien wie Bruton-Tyrosinkinase( BTK)-, Phosphoinositid-3-Kinase( PI3K)- und B-Cell-Lymphoma-2(BCL-2)- Inhibitoren der Behandlungsalgorithmus der CLL revolutioniert, Aussicht auf Heilung durch diese Inhibitoren besteht jedoch nicht. Aber es änderte sich unter Verwendung dieser neuen Substanzen die Einstufung der Erkrankung in die verschiedenen Risikogruppen.
Durch Fortschritte in der Immunonkologie und in der CAR-T-Zell-Therapie konnte die Ansprech- und Überlebensrate bei rezidivierenden und refraktären (R/R) B-Zell- Lymphomen verbessert werden. So zeigte eine Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie in klinischen Studien sogar bei Hochrisikound R/R-CLL vielversprechende Resultate. In einer Studie mit 24 Hochrisiko-R/RCLL- Patienten konnte bei 71 % ein objektives Ansprechen erreicht sowie noch vier Wochen nach Behandlung bei 21 % eine komplette Remission und bei 53 % ein partielles Ansprechen beobachtet werden. Unter Hinzunahme des BTK-Inhibitors Ibrutinib war in einer weiteren Studie eine synergistische Wirkung beider Therapien zu verzeichnen.
Aktuell laufen klinische Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Effizienz der CAR-T-Zell-Therapie bei CLL.
Noch ist die CAR-T-Zell-Therapie jedoch bei CLL weniger effizient als bei anderen B-Zell-Neoplasien, wohl aufgrund der TZell- Müdigkeit.
Neue CAR-T-Zell-Strategien
Um eine robustere CAR-T-Zell-Therapie für CLL zu entwickeln, versucht man nicht nur die Fitness der verwendeten T-Zellen zu erhöhen, sondern sucht nach neuen Zielmolekülen, arbeitet an der Entwicklung von Multi-Antigen-CAR-T-Zellen, kombiniert Immuncheckpoint-Inhibitoren mit CAR-T-Zellen oder nutzt sogenannte gepanzerte CARs, auch als TRUCKS bekannt. Bei diesen CARs der vierten Generation werden weitere Faktoren, wie die Zytokine IL-2, -5, -12 oder co-stimulierende Liganden, hinzugefügt, die der Verbesserung der Expansion, Persistenz und Antitumoraktivität der T-Zellen dienen sollen.
Andererseits versucht man inzwischen, die aufwendige und kostenintensive Herstellung der autologen CAR-T-Zellen durch die Entwicklung allogener CAR-T-Zellen (allo-CAR-T) zu ersetzen, mit dem Ziel, serienmäßige standardisierte allo-CAR-TZellen zur Verfügung stellen zu können. Der hierbei mögliche Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) soll unter anderem durch Gene Editing der Spender-CAR-T-Zellen oder durch iPSC(induzierte pluripotente Stammzellen)- CAR-T-Zellen vorgebeugt werden.
Zusammenfassend stellt die CAR-T-Zell- Therapie auch für die CLL eine vielversprechende Therapieoption dar und wird, ob ergänzend zu den vorhandenen Therapien (siehe Abbildung), in Kombination mit diesen oder als alleinige Option, die Behandlung der CLL revolutionieren. GH