Die Ferroptose wurde erst kürzlich als eine Art des programmierten Zelltodes, der sich genetisch sowie biochemisch von anderen Arten des Zelltodes unterscheidet und der von Eisen abhängig ist, beschrieben. Die Ferroptose verläuft in drei Hauptschritten: der Reduktion der Aktivität des Cystin-Glutamat-Antiporter-Systems (Xc), gefolgt von der Inhibition der Phospholipid-Hydroxyperoxid-Glutathion-Peroxidase (PHGPx; GPX4) und der eisenabhängigen Generation von Lipidperoxiden.
In Studien konnte gezeigt werden, dass der Grad der zellulären, für Krebs charakteristischen Dedifferenzierung beim Melanom mit der Sensitivität zur Ferroptose korreliert. So sind Induktoren der Ferroptose potenziell in der Lage, die antitumorale Immunität durch das Vernichten von dedifferenzierten Melanomzellen voranzutreiben und somit deren immunsuppressive Wirkung zu unterdrücken. Es konnte zudem in vitro nachgewiesen werden, dass der Verlust von GPX4 zum Zelltod persistierender Melanomzellen führt und somit Rezidiven nach einer Behandlung vorbeugt. Man geht davon aus, dass die Ferroptose somit einen molekularen Driver für Zellplastizität und Therapieresistenzen darstellt. Vermutet wird, dass die Glutamat-induzierte Zytotoxizität über die Ferroptose gesteuert wird, der mittels Eisenchelatbildnern sowie weiteren Ferroptose-Inhibitoren vorgebeugt werden kann. MicroRNAs spielen dabei eine wichtige Rolle. Studiendaten belegen zudem, dass eine Assoziation zwischen der Ferroptose-Suszeptibilität und der Metastasierung beim Melanom besteht. So kam es in Mausmodellen durch eine Vorbehandlung von Zellen mit Inhibitoren der Ferroptose zu einer verstärkten intravenösen Metastasierung, während der Verlust von GPX4 die durch i.v.-Injektionen hervorgerufene Tumorlast verringerte. Lassen sich die Daten bestätigen, dass durch Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) aktivierte CD8-positive Zellen die Ferroptose verstärken, könnten künftig spezifische Regulatoren der Ferroptose genutzt werden, die therapeutische Effizienz von ICIs zu steigern.
Somit zeigt sich, dass Induktoren der Ferroptose ein starkes therapeutisches Potenzial haben, ob nun als Einzelagens oder in Kombination mit Chemotherapien oder ICI. In der Entwicklung befinden sich in diesem Zusammenhang auch schon einige Substanzen wie Erastin und JKE-1647, die in der Lage sind, ferroptotischen Zelltod zu induzieren. GH