Genetische Risikofaktoren für das frühe Merkelzellkarzinom

Die Fall-Kontroll-Analyse umfasste 1.012 Teilnehmer: 37 mit MCC im Frühstadium, 45 mit MCC im Spätstadium und 930 nicht verwandte Kontrollpersonen. Insgesamt bestand die Kohorte aus 20 Männern und 17 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 45 Jahren bei Diagnosestellung. Von den 26 auf das integrierte Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) getesteten Patienten waren 25 positiv für das Virus, was darauf hindeutet, dass jüngere Patienten mit MCC eine höhere Rate an viruspositiven Tumoren haben. Insgesamt hatten 87% der Patienten keine Immunsuppression in der Anamnese. Von den 37 Patienten waren sieben heterozygot oder hemizygot für beschriebene pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten in Genen, die mit der Prädisposition für Krebs assoziiert sind. Keimbahnvarianten in ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated), BRCA1 und BRCA2 (Breast Cancer Gene 1 und 2), TP53 (Tumorprotein p53) sowie MAGT1 (Magnesium Transporter 1) waren bei Patienten mit MCC im Frühstadium signifikant häufiger als bei Kontrollpersonen und wurden bei Patienten mit MCC im Spätstadium nicht gefunden. Von diesen sieben Patienten trug einer eine MAGT1-Variante, die mit Immundefekten und einem erhöhten Lymphomrisiko in Verbindung gebracht wird. Sechs Patienten wiesen Varianten auf, die mit einer erblichen Veranlagung für Krebs, einschließlich eines erblichen Risikos für Brust-, Eierstock- und andere Krebsarten, assoziiert werden. Interessanterweise sind ATM, BRCA1, BRCA2 und TP53 funktionell alle an der DNA-Reparatur beteiligt. Es wurden auch weitere Varianten in DNA-Reparaturgenen identifiziert. Darunter waren 16 Patienten mit Varianten, die nicht in Datenbanken der Allgemeinbevölkerung gefunden wurden, und drei Patienten, die heterozygote Träger von krebsprädisponierenden pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Varianten waren. Sechs Patienten wiesen Varianten in mehreren Genen auf, die mit Krebsprädisposition oder DNA-Reparatur in Verbindung gebracht werden. Somit zeigte die Studie, dass 19% der Patienten mit MCC im Frühstadium Varianten in Genen aufwiesen, die mit einer erblichen Veranlagung für Krebs in Verbindung gebracht werden, was darauf hindeutet, dass diese Patienten und ihre Familien möglicherweise auch ein erhöhtes Risiko für andere Krebsarten haben. Dementsprechend sollten bei Patienten, die im Alter von unter 50 Jahren mit MCC diagnostiziert werden, eine genetische Beratung und Kaskadentests bei möglicherweise betroffenen Familienmitgliedern in Erwägung gezogen werden, wobei der Schwerpunkt auf dem Nachweis pathogener Varianten in ATM, BRCA1, BRCA2, TP53, MAGT1 oder DNA-Reparaturgenen liegen sollte. Ebenso sollte eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von MCC im Frühstadium bei der Untersuchung von Patienten auf erbliche Krebssyndrome in Betracht gezogen werden.GFI