Verbessertes Therapieansprechen durch Kombination von Osimertinib und Chemotherapie

Die Patienten wurden randomisiert im einen Kombinationstherapiearm mit Osimertinib plus Platin-Pemetrexed (OSI+Pt-Pem) und einen Monotherapiearm mit Osimertinib (OSI) allein bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Ende der Therapie. Hirnscans wurden bei allen Patienten zu Studienbeginn und bei Krankheitsprogression sowie bei Patienten mit ZNS-Metastasen zu ausgewählten Zeitpunkten bis zur Krankheitsprogression durchgeführt. Um eine objektive und unvoreingenommene Auswertung zu gewährleisten, wurde die Bewertung der Hirnscans von spezialisierten Neuroradiologen zentral durchgeführt, die keine Informationen über die klinischen Daten der Patienten hatten (BICR, neuroradiologist CNS blinded independent central review). Basierend auf der Baseline-ZNS-BICR wiesen 118 von 279 im Kombinationsarm und 104 von 278 dem Monotherapiearm zufällig zugewiesenen Patienten eine oder mehr messbare und/oder nicht messbare ZNS-Läsionen auf und wurden in das ZNS Full Analysis Set (cFAS) aufgenommen. Die 40 der 118 bzw. 38 von 104, die ein oder mehr messbare ZNS-Läsionen aufwiesen, wurden dem ZNS After Response Evaluation Set (cEFR) zugeteilt. Bei den 222 Patienten mit ZNS-Metastasen zeigte die Kombination aus OSI+Pt-PEM im Vergleich zur OSI-Monotherapie eine klinisch signifikante Verbesserung des ZNS-PFS (progressionsfreies Überleben, PFS, in Bezug auf die Progression der Erkrankung im zentralen Nervensystems, ZNS) mit einer 42%igen Reduktion des Risikos für ein Fortschreiten der Erkrankung oder den Tod. Unter OSI+Pt-PEM entwickelten weniger Patienten eine ZNS-Progression als unter OSI-Monotherapie (9% vs. 19%). In einer geringen Anzahl von Patienten mit baseline leptomeningealen Metastasen blieben 8 von 13 Patienten im Kombinationsarm am Leben und frei von einer ZNS-Progression, verglichen mit keinem Patienten im Monotherapie-Arm. Darüber hinaus war die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer ZNS-Progression unter Berücksichtigung konkurrierender Risikoereignisse (Nicht-ZNS-Progression oder Tod) unter OSI+Pt-PEM durchweg geringer als unter OSI-Monotherapie. Sie betrug nach 24 Monaten 9% gegenüber 23%. Der Anteil der Patienten, die eine komplette Remission (CR) im ZNS erreichten, war im Kombinationsarm numerisch höher (59%) als im Monotherapiearm (43%). Der Unterschied in der kompletten ZNS-Remission zwischen den Gruppen war bei Patienten mit ein oder mehr messbaren ZNS-Läsionen zu Beginn noch ausgeprägter (48% vs. 16%). Keiner der Patienten mit kompletter ZNS-Remission hatte zuvor eine Hirnbestrahlung erhalten. Obwohl das ZNS-Ansprechen in beiden Behandlungsarmen persistierte, verbesserte sich die Dauer des Ansprechens bei den Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten. Darüber hinaus zeigten die Patienten im Kombinationsarm eine größere Tiefe des Ansprechens als die Patienten im Monotherapiearm. Allgemein bestand in beiden Behandlungsarmen eine hohe Übereinstimmung (>85%) zwischen ZNS- und systemischem Ansprechen. Nur zwei Patienten in jedem Arm hatten ein ZNS-Nichtansprechen (stabile Erkrankung) jedoch ein insgesamt systemisches Ansprechen. Somit war die Behandlung mit OSI+Pt-PEM bei Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC und ZNS-Metastasen mit einer hohen Rate an ZNS-Ansprechen und einer verbesserten Tiefe und Dauer des ZNS-Ansprechens verbunden. Das Sicherheitsprofil von OSI+Pt-PEM bei Patienten mit ZNS-Metastasen entsprach dem der gesamten FLAURA2-Population. Insgesamt unterstützen die Daten der Studie die Kombination als neue Erstlinientherapie für Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC, einschließlich Patienten mit ZNS-Metastasen.GFI